１２月１０日，國家藥品監督管理局官網顯示，瓴路藥業／ＡＤＣ?。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖蟀邢颍茫模保沟模粒模盟幬镒⑸溆锰胬释孜魡慰梗ǎ蹋铮睿悖幔螅簦酰椋恚幔狻。簦澹螅椋颍椋睿澹┥鲜猩暾堃勋@得批準，適應癥為單藥治療復發／難治性彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤（Ｒ／Ｒ?。模蹋拢茫蹋?。這也是國內首個獲批上市的ＣＤ１９?。粒模盟幬?。

ＤＬＢＣＬ是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤，據Ｎｏｖｏｔｅｃｈ統計，中國是ＤＬＢＣＬ患者報告最多的國家。５０％至６０％的患者可通過免疫化療治愈。然而，一線治療失敗的那４０％患者預后較差。并且，隨著疾病負擔的增加，每線治療后預后都會惡化，治愈或長期無病生存的可能性降低。

Ｎｏｖｏｔｅｃｈ截至今年八月的統計顯示，ＤＬＢＣＬ有６５個藥物在臨床前階段，２０４個藥物在Ｉ期，１８３個藥物在ＩＩ期，２５個藥物在ＩＩＩ期，２４個藥物已經上市。將上市藥物按作用機制分類，Ｂ淋巴細胞抗原ＣＤ２０抑制劑占大多數（～５０％），其余為微管蛋白抑制劑、Ｔ細胞表面糖蛋白ＣＤ３?。牛穑螅椋欤铮铈溂觿┖推渌?。正在進行的ＩＩ期試驗中，Ｂ淋巴細胞抗原ＣＤ２０抑制劑和ＤＮＡ抑制劑占所研究藥物的４０％以上。其余的試驗分布在Ｂ淋巴細胞抗原ＣＤ２０抑制劑、微管蛋白抑制劑和其他類別中。

０１

替朗妥昔單抗的開發

ＡＤＣ藥物的開發有多個關鍵因素。其中重中之重便是靶點選擇，需要盡可能確保靶點在腫瘤細胞中特異性高表達，并且與腫瘤生物學過程相關。此外在抗體設計方面，需要確保低免疫原性、強特異性、高內化效率和長半衰期，以實現ＡＤＣ在體內的有效傳遞。連接子需要考慮穩定性與可裂解性，以及化學性質的兼容性。細胞毒性藥物的選擇要確保在生理條件下表現出穩定性，并具有能夠與抗體結合的官能團。

替朗妥昔單抗是ＡＤＣ?。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖蠊九c瓴路藥業共同開發的。ＡＤＣ?。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖笸ㄟ^專有的依喜替康（ｅｘａｔｅｃａｎ，一種ＤＮＡ　拓撲異構酶Ｉ抑制劑）平臺、ＰＢＤ（吡咯并苯二氮卓類）二聚體技術（阿斯利康授權）篩選出一系列針對各種血液學和實體瘤靶點的ＡＤＣ候選物，目前有兩個臨床階段的候選產品正在開發中：Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿澹欤穑旌停粒模茫裕叮埃?。

其中，ＺＹＮＬＯＮＴＡ?（Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿澹欤穑?，?。保埃恚纾┮延冢玻埃玻蹦辏丛拢玻橙斋@得美國ＦＤＡ批準，適用于治療兩種或多種系統治療后復發或難治性大Ｂ細胞淋巴瘤的成年患者，包括非特指型彌漫性大Ｂ淋巴細胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）、由低級別淋巴瘤引起的ＤＬＢＣＬ，以及高級別Ｂ細胞淋巴瘤。

Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿澹欤穑旌环N可與人ＣＤ１９結合的人源化單克隆抗體，該抗體通過連接子與ＰＢＤ－二聚體毒素結合。一旦與表達ＣＤ１９的細胞結合，Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿澹欤穑炀蜁然郊毎?，并釋放ＰＢＤ彈頭。彈頭可與ＤＮＡ不可逆地結合，形成強效的鏈間交聯，阻斷ＤＮＡ鏈分離，從而破壞復制等基本的ＤＮＡ代謝過程，最終會導致細胞死亡。

最近１２月７日發表在《Ｔｈｅ?。蹋幔睿悖澹簟。龋幔澹恚幔簦铮欤铮纾返囊豁棧财谂R床研究結果顯示，Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿迮c利妥昔單抗在復發或難治性濾泡性淋巴瘤中顯示出具有臨床意義的活性，并且具有可控的安全性。復發或難治性濾泡性淋巴瘤（１－３Ａ級）患者第１２周的完全緩解率達６７％（ｎ＝２６／３９）。

整體來看，Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿寰哂蟹磻杆?，可在門診安全給藥，不會引起腫瘤發作或腫瘤溶解綜合征，高選擇性可限制毒性并提高耐受性，可與化療聯合使用，可用于老年患者或身體不適的患者的作用。

０２

ＣＤ１９在研藥物

ＣＤ１９是Ｂ細胞表面的一種蛋白質，在大多數Ｂ細胞惡性腫瘤中高表達，是淋巴瘤和白血病等Ｂ細胞癌藥物研發領域的重要靶標。靶向ＣＤ１９的療法包括單克隆抗體、ＡＤＣ和ＣＡＲ－Ｔ細胞療法。

ＡＢＢＶ－３１９是艾伯維開發的一種靶向ＣＤ１９的抗體－藥物偶聯物，旨在降低糖皮質激素相關的毒性，同時具有３種不同的作用機制來提高治療效果：（１）抗體介導的糖皮質激素受體調節劑有效載荷的遞送以激活細胞凋亡，（２）抑制ＣＤ１９信號傳導，（３）通過抗體骨架的巖藻糖基化增強片段可結晶（Ｆｃ）介導的效應器功能。動物試實驗結果支持ＡＢＢＶ－３１９在１期臨床試驗中的持續評估。

早先時候，ＣＤ１９靶向藥物主要用于對抗腫瘤。不過，隨著ＣＡＲ－Ｔ療法的不斷發展，自身免疫性疾病的ＣＤ１９靶向藥物逐漸問世。特別是對于重度系統性紅斑狼瘡、特發性炎癥性肌病和系統性硬化癥等，ＣＤ１９?。茫粒遥悦庖忒煼ㄕ宫F出了明顯的安全性和有效性。

最近１２月７日，Ｇａｌａｐａｇｏｓ?。危中剂似洌茫模保埂。茫粒遥约毎煼ǎ牵蹋校牵担保埃闭谶M行的ＡＴＡＬＡＮＴ－１?。保财谘芯康母鄶祿?，在復發／難治性非霍奇金淋巴瘤（Ｒ／Ｒ?。危龋蹋┗颊咧?，其療效和安全性令人鼓舞。套細胞淋巴瘤患者中達到了１００％的客觀緩解率和完全緩解率。

２０２３年１２月２６日，阿斯利康以約１２億美元的總價格溢價收購亙喜生物，包含針對惡性血液腫瘤和自免疾病的ＢＣＭＡ／ＣＤ１９自體ＣＡＲ－Ｔ細胞療法。

０３

ＡＤＣ領域明星靶點和藥物

２０１９年是ＡＤＣ領域的關鍵一年，有三款ＡＤＣ獲批：Ｐｏｌｉｖｙ、Ｐａｄｃｅｖ、Ｅｎｈｅｒｔｕ。其中，第一三共與阿斯利康合作的Ｅｎｈｅｒｔｕ在Ｄｅｓｔｉｎｙ－Ｂｒｅａｓｔ系列研究中取得了顛覆性成功，顯著改善了乳腺癌患者的生存和緩解水平。Ｅｎｈｅｒｔｕ對ＨＥＲ２陽性和低表達的腫瘤均具有顯著活性，因此業界對ＡＤＣ＂旁觀者效應＂的關注有所增加。之后，Ｔｒｏｄｅｌｖｙ、Ｂｌｅｎｒｅｐ、Ｚｙｎｌｏｎｔａ等產品密集獲批，市場規模也隨之呈指數增長。

ＨＥＲ２靶點在腫瘤治療領域二十多年來一直備受關注。當前，已獲批的ＨＥＲ２?。粒模盟幬镉卸髅狼字閱慰?、德曲妥珠單抗、維迪西妥單抗，此外還有大量ＨＥＲ２?。粒模盟幬镎幱谂R床研究階段，例如恒瑞醫藥的ＳＨＲ－Ａ１８１１和石藥集團的ＤＰ３０３ｃ等。

Ｔｒｏｐ２在多種實體腫瘤中高表達。Ｔｒｏｐ２?。粒模帽蛔鳛閱我化煼ǖ难芯砍晒?，已顯現出它在多種實體瘤中發揮療效的潛力。戈沙妥珠單抗、ＳＫＢ２６４、Ｄａｔｏ－ＤＸｄ在全球開發進展中領先。

ＣＬＤＮ１８．２是一個位于細胞膜上的泛癌種靶點。信達生物的ＩＢＩ３４３、康諾亞與樂普生物合作的ＣＭＧ９０１、禮新醫藥的ＬＭ－３０２等產品已處于臨床研究相對后期階段。其中，ＩＢＩ３４３已被納入突破性治療藥物。

結語

未來，ＡＤＣ藥物的設計將更加精密，例如通過選擇具有不同效力和作用機制的細胞毒性分子、調整藥物與抗體的比例以及鏈接技術等，提高藥物的活性并降低毒性，還可以通過聯合使用其他藥物或采用新的給藥策略來優化ＡＤＣ藥物的療效和安全性。

參考來源：

１．?。粒模谩。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖蠊倬W

２．?。蹋椋酢。?，?。拢幔颍簦帷。樱耍。模椋妫妫酰螅濉。欤幔颍纾濉。拢悖澹欤臁。欤恚穑瑁铮恚幔骸。玻埃保埂。酰穑洌幔簦濉。铮睢。洌椋幔纾睿铮螅椋?，?。颍椋螅搿。螅簦颍幔簦椋妫椋悖幔簦椋铮?，?。幔睿洹。簦颍澹幔簦恚澹睿簦。粒怼。省。龋澹恚幔簦铮欤。玻埃保?；９４（５）：６０４－６１６．?。玻?/p>

３．?。裕瑁濉。疲酰簦酰颍濉。铮妗。模椋妫妫酰螅濉。蹋幔颍纾濉。拢茫澹欤臁。蹋恚穑瑁铮恚帷。ǎ模蹋拢茫蹋。裕颍澹幔簦恚澹睿簦骸。桑睿螅椋纾瑁簦蟆。妫颍铮怼。牵欤铮猓幔臁。遥澹螅澹幔颍悖?，?。危铮觯铮簦澹悖?/p>

４．?。瑁簦簦穑螅海鳎鳎鳎睿欤铮睿簦幔瑁悖穑悖铮恚澹妫妫椋悖幔悖?/p>

５．?。粒欤洌澹颍酰悖悖椋?，?。剩酰幔睢。校幔猓欤?，?。澹簟。幔欤ⅲ蹋铮睿悖幔螅簦酰椋恚幔狻。簦澹螅椋颍椋睿濉。鳎椋簦琛。颍椋簦酰椋恚幔狻。椋睢。穑幔簦椋澹睿簦蟆。鳎椋簦琛。颍澹欤幔穑螅澹洹。铮颉。颍澹妫颍幔悖簦铮颍。妫铮欤欤椋悖酰欤幔颉。欤恚穑瑁铮恚幔骸。帷。螅椋睿纾欤澹悖澹睿簦颍?，?。螅椋睿纾欤澹幔颍?，?。穑瑁幔螅濉。病。簦颍椋幔欤ⅰ。裕瑁濉。蹋幔睿悖澹簟。龋幔澹恚幔簦铮欤铮纾。ǎ玻埃玻矗?/p>

注：文章來源于網絡，如有侵權，請聯系刪除